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薬剤耐性(やくざいたいせい、あるいは単に耐性、drug resistance)とは、生物が、自分に対して何らかの作用を持った薬剤に対して抵抗性を持ち、これらの薬剤が効かない、あるいは効きにくくなる現象のこと。薬剤抵抗性、薬物耐性とも呼ばれる。

医学、薬理学、微生物学の分野では、特に細菌やウイルスなどの病原性微生物やがん細胞などが、それらの病原体による疾患を治療する抗生物質や抗癌剤など(化学療法剤)の薬剤に対して抵抗力を持ち、これらの薬剤が効かない、あるいは効きにくくなることを指し、この場合「薬剤耐性」という語が用いられることがもっとも多い。

農学の分野では、殺虫剤に対する病害虫の耐性や、除草剤に対する植物の耐性が扱われることが多く、「薬剤抵抗性」「薬剤耐性」の用語が用いられる。この内容については、薬剤抵抗性を参照のこと。微生物や昆虫の薬剤耐性獲得は変異と選択による進化の最も身近な例の一つである。

医学、薬理学の分野で扱われる、他の疾患に対する治療薬や麻薬などの向精神薬を反復投与することで、ヒトや動物に対する効力が低下していく現象を指す「耐性」(drug tolerance)については、耐性_(薬理学)を参照のこと。

◆薬剤感受性と薬剤耐性

細菌やウイルスなどの病原性微生物によって引き起こされる感染症や、がん細胞の増殖によっておきる悪性腫瘍の治療法の一つとして、これらの病原体を殺したり、あるいはその増殖を抑制する化学物質を治療薬として投与する化学療法がある。化学療法に用いられる薬剤(化学療法剤)には抗細菌薬(抗生物質のほとんどがこれに当たる)、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗癌剤などが含まれ、それぞれに多くの種類が開発、実用化されている。患者に投与して治療を行うためのものであるため、ヒトに対する毒性は低いが病原体には特異的に作用するという、選択毒性があることが化学療法剤には要求される。このため、細菌やウイルスだけが持ち、ヒトには存在しない特定の酵素を阻害したり、細菌やがん細胞だけが細胞内に取り込み、正常なヒトの細胞は取り込まないなどの特徴を持ったものが、化学療法剤として用いられている。

これらの薬剤は、例えば抗細菌薬であればすべての細菌に有効、というわけではなく、薬剤の種類と対象となる微生物(またはがん細胞)の組み合わせによって、有効な場合とそうでない場合がある。ある微生物に対してある薬剤が有効な場合、その微生物はその薬剤に対して感受性(susceptibility) であると呼ぶ。これに対し、ある微生物に対してある薬剤が無効な場合には、(1) もともとその薬剤が無効である、(2) もともとは有効であったがある時点から無効になった、という二つのケースが存在する。この両者の場合を、広義には耐性または抵抗性であると呼ぶが、通常は(2)のケースに当たる狭義のものを薬剤耐性(drug resistance)または獲得耐性(acquired resistance)と呼び、前者は不感受性(insusceptibility)または自然耐性(natural resistance)と呼んで区別することが多い。例えば、元からペニシリンが効かない結核菌は「ペニシリン不感受性」、もともとはペニシリンが有効であったブドウ球菌のうち、ペニシリンが有効なものを「ペニシリン感受性」、ペニシリンが効かなくなったものを「ペニシリン耐性」と呼び、このうち、最後のペニシリン耐性ブドウ球菌が、一般には「薬剤耐性」と表現されることが多い。

薬剤耐性を獲得した微生物は、細菌の場合は薬剤耐性菌、ウイルスは薬剤耐性ウイルス、がん細胞は薬剤耐性がん細胞などのように総称される。また個々のものについては、上記した例のように、対象となる薬剤と微生物との組み合わせによって、ペニシリン耐性ブドウ球菌などと表記される。また、複数の薬剤に対する耐性を併せ持つことを多剤耐性(multi drug resistance)と呼び、医学分野では治療の難しさから特に重要視することが多い。また、ある薬剤に対する耐性が、それと類似の薬剤に対する耐性として働く場合を、交差耐性と呼ぶ。

◇薬剤感受性試験

ある微生物がある薬剤に対して感受性か耐性かを判断するには、薬剤感受性試験と呼ばれる微生物学的検査が用いられる。

細菌や真菌など培養可能な微生物については、検査する薬剤を一定の濃度になるよう加えた培地でその微生物が生育可能かどうかの検査(生育阻止試験)が行われる。それぞれ完全に生育阻止または殺菌が可能であった最低の濃度を、最小発育阻止濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)として、その微生物に対する薬剤の効果の指標とする。MICが小さいほど、薬剤の効果が高い、あるいはその微生物の感受性が高いことを表し、指標値よりもMICが大きければ、微生物のその薬剤に対する感受性が低い、すなわち薬剤耐性であることになる。

この他の病原体については、ウイルスでは薬剤を処理したときの培養細胞や実験動物に対する感染価の変化から耐性かどうかを実験室的に検査することが可能である。またヒトがん細胞については分離したがん細胞を用いて実験室的に検査することも可能であるが、実際に薬剤を投与した場合の治療の経過から薬剤耐性かどうかを臨床的に判断する場合も多い。これらの薬剤の効力については、通常、IC₅₀(50%抑制濃度)やEC₅₀(50%有効濃度)、ED₅₀(50%有効投与量)などで表される。

◆薬剤耐性のメカニズム

薬剤耐性の病原体が、どのような生化学的メカニズムで、化学療法剤による排除から逃れるかについて、以下のように大別できる。

;薬剤の分解や修飾機構の獲得:化学療法剤として用いられる薬剤を分解したり化学的に修飾する酵素を作り出し、それによって薬剤を不活性化することでその作用から逃れる。細菌やがん細胞の薬剤耐性機構として見られ、特に細菌による耐性獲得ではもっとも普遍的に見られる方法である。例えば、一般的なペニシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSAを除くもの)など、ペニシリナーゼやβラクタマーゼを産生してペニシリンを分解することで薬剤耐性を示す。

;薬剤作用点の変異:化学療法剤の標的になる病原体側の分子を変異させ、その薬剤が効かないものにすることで薬剤の作用から逃れる。微生物やがん細胞などに全般に見られる方法であり、ウイルスの薬剤耐性はほとんどこの機構によるものである。他に代表的なものとしてMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)がある。

;薬剤の細胞内蓄積の阻害:薬剤が病原体の細胞内に入り込むときに利用する分子の変異によって取り込みを阻害したり、薬物を輸送する分子を獲得して細胞外に排出することで、細胞内の薬物濃度を下げる。細菌やがん細胞など、細胞からなる病原体の耐性機構に見られる。代表的なものとして、がん細胞の多剤排出ABCトランスポーター(ATP依存輸送タンパク質、P糖タンパク質)の獲得がある。また結核菌に代表される抗酸菌や緑膿菌の自然耐性の高さも薬剤の取り込み選択性の高さから説明され、このケースに含められる。

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