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| 溶媒3= | 溶解度3=

| 融点= 177| 融点注=(無水物)

| 沸点= | 沸点注=

| pKa=

| pKb=

| 旋光度= -158.7(in c = 2.1432, ethanol, 14 ℃)

| 粘度=

| 屈折率=

| 出典=

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キニーネ(またはキニン、Quinine)は、キナ(機那)の樹皮に含まれる分子式C₂₀H₂₄N₂O₂のアルカロイドである。

IUPAC名は(6-Methoxyquinolin-4-yl)[外部リンク](2S,4S,5R)-5-vinyl-1-aza-bicyclo[2.2.2oct-2-yl]-(R)-methanol。

1820年にキナの樹皮から単離、命名され、1908年に平面構造が決定し、1944年に絶対立体配置も決定された。

また1944年にロバート・バーンズ・ウッドワードらが全合成を達成した。

ただしウッドワードらの全合成の成否については後述の通り議論がある。

マラリア原虫に特異的に毒性を示すため、マラリアの特効薬として第二次世界大戦頃までは極めて重要な位置づけにあった。

その後、キニーネの構造を元にクロロキンやメフロキンなどの抗マラリア薬が開発され、キニーネは副作用が強いため代替されてあまり用いられなくなった。

しかし、熱帯熱マラリアにクロロキンやメフロキンに対して耐性を持つものが多くみられるようになったため、現在ではその治療に利用される。

また強い苦味を持つ物質として知られている。そのため、トニックウォーターに苦味剤として添加される。

◆ 発見

キナ属の植物は南米のアンデス山脈に自生する植物であり、原住民のインディオはキナの樹皮を解熱剤として用いていた。

マラリアはアメリカ大陸にはもともと存在しなかったが、後にヨーロッパ人の渡来とともに拡散したと推定されている。

その後偶然にキナ皮にマラリアを治療する効果が発見され、1640年頃にヨーロッパに医薬品として輸入されるようになったと思われる。この点に関しては、1640年、伯爵夫人Cinchon氏が、ペルーからキナ皮をヨーロッパに 輸入し、マラリアに対するキニーネ療法が始まったという説が、明治35年頃の日本では、信じられていた。

このキナ皮から活性成分を単離しようとする試みは18世紀中ごろから行われた。

キナ皮の需要の増加につれて品質の悪いものやニセモノが出回るようになったため、品質評価のために活性成分を定量分析する方法が必要になったのである。

1790年にはフランスのAntoine Fran?ois Fourcroyがキナ皮をアルコールや酸、アルカリなどで抽出する試みを行っている。

このとき彼はキナ皮を抽出した水相がアルカリ性になることに気が付いていた。

しかし、それ以上の研究を行わなかった。

1811年にポルトガルの外科医ベルナルド・アントニオ・ゴメスはキナ皮をエタノールで抽出し、そこに水と少量の水酸化カリウムを添加すると微量の結晶が生じることに気がつき、これにシンコニンと命名した。

1817年にドイツでモルヒネが単離された。

このとき用いられた方法は酸によってモルヒネの塩を作り、それを単離するというものであった。

この方法に興味を持ったジョセフ・ルイ・ゲイ=リュサックは同僚のピエール・ジャン・ロビケにこの方法を紹介した。

ロビケの元で働いていたピエール・ジョセフ・ペルティエとジョセフ・ベイネミ・カヴァントゥはこの方法を用いて多くのアルカロイドを単離した。

1820年に彼らはゴメスが単離した結晶が単一物質ではなく、2つの物質キニーネとシンコニンからなることを発見し、これらの分離に成功した。

この2つの物質のうち、キニーネのみが抗マラリア活性を持つことが分かった。

なお、彼らの単離したキニーネはロンドンの科学博物館に展示されている。

◆ 構造決定

キニーネの正しい分子式は1854年にアドルフ・ストレッカーによって提出された。

これを出発点としてキニーネの構造決定がスタートした。

キニーネの構造決定は主に分解反応の生成物を同定し、それらを組み合わせることで行われた。

まずはストレッカーが分子式の提案とともに2つの窒素が三級窒素であることを示した。

臭素が付加することや酸化分解によってギ酸が放出されることからビニル基が存在することは1870年代のうちに確定された。

キニーネの部分構造にキノリンが存在することは1880年代にズデンコ・ハンス・スクラウプが確認している。

スクラウプはキニーネの硝酸またはクロム酸による分解でキニン酸(6-methoxyquinoline-4-carboxylic acid)を、融解水酸化カリウムによる分解で6-メトキシキノリンを得ている。

またヴィルヘルム・ケーニヒスらによって同時期に1つのヒドロキシ基が存在することも確認された。

一方、ケーニヒスは1894年にキニーネの酸処理によって新しい分解物(3-vinylpiperidin-4-yl)acetic acidを得てメロキネンという名前を付けた。

その後、1900年までにキニーネがキヌクリジン骨格を持つことが明らかになった。

1907年にはパウル・ラーベがキニーネのアルコール部がケトンに酸化されキニノンを生じることから、ヒドロキシ基が二級であることを確認した。

以上の知見を総合して1908年にラーベは正しい平面構造式を提案した。

続いて4つの不斉中心の立体化学の決定が行われた。

キニーネとその異性体であるキニジンからは同じメロキネンが得られること、酸化でキニノンとキニジノンという別のケトンを与えることから、正しい平面構造式が提案された時点でこれらが8位(キヌクリジン環の2位)の立体配置の異なるジアステレオマーであることは判明していた。

1922年にアルコールとビニル基の間で付加反応を行なわせると、キニジンでは環化が起こるのに対し、キニーネでは起こらないことが判明した。

このことからキニーネは8位がexoで、3位のビニル基は8位の置換基と同じ側にあることが判明した。

9位(ヒドロキシ基のある炭素)については1932年にエフェドリンの立体配置と塩基性の強さの相関との比較から8位との関係がerythro配置であると決定された。

1944年にウラジミール・プレローグはシンコニンの還元体であるジヒドロシンコニンをメロキネンの誘導体である2-(3-ethyl-4-piperidin-4-yl)ethanolへと誘導し、さらに立体配置を保ったまま1,2-ジエチルシクロヘキサンと3-エチル-4-メチルヘキサンへと誘導した。

これらの生成物の立体配置を決定し、その結果からメロキネンの3位(ビニル基の付いた炭素)は(R)-配置、4位(キヌクリジンの4位の炭素)は(S)-配置を持つことを決定し、キニーネの絶対立体配置を確定させた。

◆ 合成

◇ 全合成研究の歴史

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